革兰氏阴性菌（如沙门氏菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等）引发的感染已成为全球公共卫生难题，尤其是碳青霉烯类耐药菌株的蔓延，让黏菌素成为临床治疗的“最后一道防线”。然而，细菌可通过染色体突变（如mgrB基因）、质粒介导（如mcr基因）等方式产生耐药性，且黏菌素存在肾毒性等副作用，导致近70%患者治疗后出现感染复发，严重限制了其临床应用。更关键的是，传统药物筛选多基于常规营养培养基，难以模拟体内感染微环境，大量潜在有效化合物被遗漏，加剧了耐药治疗的困境。

针对这一痛点，孙坚教授团队创新采用模拟宿主巨噬细胞微环境的培养基（LPM）进行筛选，从天然产物库中锁定了来自中药厚朴树皮的活性成分——厚朴酚，可以显著提高黏菌素的杀菌能力。深入解析了厚朴酚通过变构调节直接结合细菌的PmrA调控蛋白，使其脱离靶基因（如eptA、arnT）的DNA结合区域，从而阻断PmrA/B双组分信号通路的激活。这一作用抑制了细菌脂多糖（LPS）的修饰过程，使得细菌无法通过添加磷酸乙醇胺（PEtN）、4-氨基阿拉伯糖（L-Ara4N）等基团改变LPS电荷。未修饰的LPS保持负电荷特性，与带正电的黏菌素形成更强静电相互作用，促进黏菌素在细菌细胞膜上形成环形孔道，导致胞内蛋白、DNA、钾离子等关键成分泄漏，最终实现细菌快速死亡。该研究不仅首次阐明了厚朴酚靶向PmrA/B信号通路的全新作用机制，更建立了“天然化合物+传统抗生素”的协同治疗策略，为解决抗生素耐药问题提供了创新思路。

华南农业大学兽医学院孙坚教授、任昊副教授和赵东豪副研究员为本论文的共同通讯作者，博士研究生刁秋月和毕业博士生钟子星（现为深圳大学博士后）为本论文的共同第一作者。相关研究获得了国家重点研发计划（2023YFD1800100，2022YFD1800400）、广东省重点研发项目（2023B0202150001）、国家自然科学基金创新研究群体项目（32121004）、广东省珠江人才计划本土创新科研团队项目（2019BT02N054）、广东省基础与应用基础研究重大项目（2025A1515012091）、广州市科技计划项目（2024A04J6509，2025A04J4471）和111项目（D20008）的资助。

相关论文链接: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013843